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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.9.2017.tde-05062017-182706
Document
Author
Full name
Juliana de Almeida Pachioni
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2013
Supervisor
Committee
Yagui, Carlota de Oliveira Rangel (President)
Cuccovia, Iolanda Midea
Rando, Daniela Gonçales Galasse
Title in Portuguese
Síntese e caracterização de análogos alquilfosfocolínicos e N-metil alquilfosfoetanolamínicos do fármaco antineoplásico miltefosina
Keywords in Portuguese
Antineoplásicos
Insumos farmacêuticos
Abstract in Portuguese
O câncer vem aumentado sua incidência em todo mundo tornando-se um grande desafio para as autoridades de Saúde Pública. Infelizmente, apesar dos progressos tanto na área diagnóstica quanto na área de tratamento, nem todos os pacientes tratados atingem a cura. Entre os vários fatores associados a esse problema, podemos citar a resistência aos fármacos disponíveis e a alta toxicidade apresentada por diversos fármacos, o que muitas vezes, representa fator limitante ao tratamento. Nesse sentido, a busca por novos agentes antitumorais mais ativos e menos tóxicos é de suma importância. Como resultado de uma mobilização das indústrias farmacêuticas na tentativa alcançarem esse objetivo, várias novas moléculas têm sido estudadas e desenvolvidas. Um exemplo disso são as alquilfosfocolinas que surgiram na década de 80, tendo como protótipo a miltefosina. Seu uso clínico, no entanto, é limitado devido à toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Desta maneira, a síntese de novos compostos análogos à miltefosina que sejam mais potentes e menos tóxicos apresenta considerável interesse. Neste trabalho, a miltefosina (hexadecilfosfocolina) e nove análogos foram sintetizados, divididos em duas séries: derivados alquilfosfocolinicos e derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos. A confirmação estrutural das moléculas obtidas foi realizada por espectrometria de ressonância magnética nuclear e os análogos foram submetidos a ensaios de potencial hemolítico, na tentativa de se observar que características estruturais da classe contribuem para a diminuição do efeito hemolítico. Devido às dificuldades de purificação dos compostos alquilfosfocolínicos, somente os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos, a miltefosina e os álcoois de partida empregados na síntese dos análogos foram avaliados quanto ao potencial hemolítico. Os resultados encontrados apontam para uma relação inversa entre o comprimento da cadeia alquílica e o potencial hemolítico. Além disso, os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos se apresentaram bastante promissores, com valores de % de hemólise inferiores a 10% para 350 µM, em comparação a 100% de hemólise para a miltefosina na mesma concentração. Para que se confirme o potencial destes derivados, entretanto, faz-se necessária a realização de ensaios de atividade antiproliferativa e, posteriormente, ensaios in vivo de atividade antineoplásica.
Title in English
Synthesis and characterization of alkylphosphocholine analogs and N-methyl-phosphonoethanolamines of antineoplastic drug miltefosine
Keywords in English
Antineoplásicos
Insumos farmacêuticos
Abstract in English
Cancer incidence has increased worldwide becoming a major challenge for health authorities. Although many improvements can be observed both in the diagnostic field as in the treatment area, it is known that not ali patients achieve cure. Among the various factors associated with this problem, we can name the emergence of drug-resistance against the drugs currently available and high toxicity presented by these drugs, which often are limiting factors to treatment. In this sense, the search for new antitumor agents presenting, lower toxicity, better spectrum of action and efficacy against tumors resistant to available drugs is of Paramount importance. In an attempt of the pharmaceutical industry to achieve this goal, several new molecules have been studied and developed. An example is the alkylphosphocholine class that emerged in the 80s, with miltefosine as the prototype. Its clinical use, however, is limited due to gastrointestinal toxicity and hemolytic activity. Therefore, the synthesis of new miltefosine analogs less hemolytic and more potent is of considerable interest. In this work, miltefosine (hexadecylphosphocholine) and nine analogs were synthesized, accoding to two series: alkylphosphocholines and N-methyl alkylphosphoethanolamines. Structural confirmation was performed by nuclear magnetic resonance and the molecules were submilted to hemolytic potential assays, in an altempt to establish structural features that would contribute to lower the hemolysis effect. Owing to the difficulties in purifying the alkylphosphocholine derivatives, hemolytic potential values were obtained only for miltefosine. The N-melhyl alkylphosphoethanolamines and the alcohols employed for the analogs synthesis. Results pointed to an inverse correlation between alkyl chain length and hemolytic potential. Moreover, the N-methyl alkylphosphoethanolamine series was found to be very promising with values of % hemolysis lower than 10% at 350 µM, in comparison to 100% for miltefosine. However, in order to confirm their potential, in vitro anti-proliferative activity and, following, in vivo antineoplastic activity should be evaluated.
 
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Publishing Date
2017-06-07
 
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