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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.9.2014.tde-28042014-145554
Documento
Autor
Nome completo
Mariana Celestina Frojuello Costa Bernstorff Damião
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2014
Orientador
Banca examinadora
Parise Filho, Roberto (Presidente)
Pastre, Julio Cezar
Rando, Daniela Gonçales
Título em português
Planejamento e síntese de análogos da capsaicina e avaliação da atividade antitumoral
Palavras-chave em português
Análise exploratória
Atividade antitumoral
Capsaicina
Modificação molecular
Química farmacêutica
Resumo em português
O número de casos de câncer tem aumentado significativamente em todo o mundo, principalmente a partir do século passado. Dessa forma, a busca por novas moléculas capazes de combater esta doença é cada vez maior, visto que muitos fármacos utilizados na terapêutica mostram-se tóxicos e pouco seletivos para células tumorais, causando efeitos adversos que muitas vezes alteram a qualidade de vida do paciente drasticamente. Muitos fármacos antineoplásicos tiveram sua origem relacionada aos produtos naturais. A capsaicina é o principal componente pungente das pimentas vermelhas do gênero Capsicum, e seu efeito antitumoral é extensivamente discutido devido a sua capacidade de induzir apoptose seletivamente em diferentes linhagens de células cancerígenas. Este trabalho teve como objetivo utilizar a estratégia de modificação molecular para o planejamento racional de análogos funcionais da capsaicina, visando à obtenção de moléculas com atividade citotóxica superior. Os análogos foram sintetizados utilizando reações de uma única etapa baseadas em metodologias clássicas de acilação e caracterizados através de metodologias analíticas como espectroscopia de RMN de 1H e 13C, análise elementar e ponto de fusão. Posteriormente, foram avaliadas as atividades biológicas contra quatro linhagens tumorais (PC3, MACL-1, H1299, U138MG) e fibroblastos (3T3), utilizando o método de redução do MTT 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio. Três compostos (RPF306, 452 e 404) inibiram seletivamente o crescimento celular na faixa de concentração de micromolar (µM). Estudos teóricos adicionais revelaram que propriedades topológicas e eletrônicas influenciaram na discriminação de amostras e podem ser importantes no processo de reconhecimento molecular e, subsequentemente, na resposta biológica. Tais resultados indicam que amidas e ésteres aromáticos, como o RPF306 e 404 podem ser modelos interessantes para o planejamento de novas séries de moléculas seletivas e pouco tóxicas, que representem uma alternativa interessante no tratamento do câncer.
Título em inglês
Design and synthesis of capsaicin analogues and evaluation of antitumor activity.
Palavras-chave em inglês
Antitumor activity
Capsaicin
Exploratory analysis
Molecular modification
Pharmaceutical chemistry
Resumo em inglês
Over the past century, the number of cancer cases has increased significantly worldwide. Therefore, the quest for discovery of new molecules able to treat the disease is increasing, since many drugs used in therapy are poorly selective and toxic to normal cells, causing adverse effects that often change dramatically the patient's quality of life. Many chemotherapeutic agents had its origin related to natural products. Capsaicin is the main component of pungent red peppers of the genus Capsicum, and its antitumor effect is extensively discussed, due to its ability to selectively induce apoptosis in several cancer cell lines. In this context, our research aims to use the strategy of molecular modification to the rational design of capsaicin functional analogues, in order to obtain molecules with superior cytotoxic activity. The analogues were synthesized using an one-step reaction, based on classical acylation methods and characterized by analytical methods such as 1H and 13C NMR spectroscopy, elemental analysis and melting point. Subsequently, their cytotoxicity were evaluated against four human cancer cell lines (PC3, MACL-1, H1299 and U138MG) and fibroblast (3T3) using the MTT - 3-(4,5 dimethyl thiazole-2-yl)-2,5 diphenyltetrazolium assay. Three compounds (RPF306, 452 and 404) selectively inhibited the growth of cancer cell lines at micromolar (µM) range. In silico studies revealed that topological and electronic properties mostly influenced the samples discrimination and also might be important for the molecular recognition process and, subsequently, biological response or function. The results indicate that aryl amides and esters, such as RPF306 and 404 might be interesting scaffolds to develop a novel series of compounds with higher selective and low toxicity that could represent an alternative in the treatment of cancer.
 
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Data de Publicação
2014-05-19
 
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