Lung cancer is the leading cause of cancer-related death. In addition to new innovative approaches, practical strategies that improve the efficacy of already available drugs are urgently needed. Inhalable administration of chemotherapy is a promising alternative to increase efficacy, reduce toxicity, and improve patients quality of life in a more embracing way than immunotherapy. Since it is a new approach in an incipient field of research, there are many challenges to be overcome before having such a product on the market. After evaluating the current scenario, an inhalable dry powder formulation was proposed to reposition flubendazole, a poorly soluble anthelmintic drug with potential against a variety of cancer lineages. Flubendazole nanocrystals were obtained through nanoprecipitation, and dry powder was produced by spray drying. Through fractional factorial design, the spray drying parameters were optimized and the impact of formulation on aerosolization properties was clarified. The loading limitations were clarified through response surface methodology, and a 15% flubendazole loading was feasible through the addition of 20% L-leucine, leading to a flubendazole particle size of 388.6 nm, median mass aerodynamic diameter of 2.9 µm, 50.3% FPF, emitted dose of 83.2% and triple the initial solubility. Although the cytotoxicity of this formulation in A549 cells was limited, the formulation showed a synergistic effect when associated with paclitaxel, leading to a surprising 1000-fold reduction in the IC50. Compared to 3 cycles of paclitaxel alone, a 3-cycle model combined treatment increased the threshold of cytotoxicity by 25% for the same dose. Our study suggests, for the first time, that orally inhaled flubendazole nanocrystals show high potential as adjuvants to increase cytotoxic agents potency and reduce adverse effects.

O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer. Além de novas abordagens inovadoras, estratégias práticas que melhorem a eficácia dos medicamentos já disponíveis são necessárias. A administração inalatória de quimioterapia é uma alternativa promissora para aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade, melhorando a qualidade de vida dos pacientes de uma forma mais abrangente do que a imunoterapia. Por se tratar de uma abordagem nova em um campo de pesquisa incipiente, há muitos desafios a serem superados antes de ter tal produto no mercado. Depois de avaliar o cenário atual, uma formulação de pó seco inalatório foi proposta para reposicionar o flubendazol, um medicamento anti-helmíntico pouco solúvel e com grande potencial contra uma variedade de linhagens de câncer. Os nanocristais de flubendazol foram obtidos através de nanopreciptação e o pó seco foi produzido por secagem por atomização. Através do planejamento fatorial fracionado, os parâmetros de secagem por atomização foram otimizados e o impacto da formulação nas propriedades de aerolização foi esclarecido. As limitações de concentração foram mapeadas através da metodologia de superfície de resposta e uma concentração de 15% de flubendazol foi viabilizada com a adição de 20% de L-leucina levando a um tamanho de partícula de flubendazol de 388,6 nm, diâmetro aerodinâmico médio de massa de 2,9 µm, 50,3% FPF, dose emitida de 83,2% e o triplo da solubilidade inicial. Embora a citotoxicidade desta formulação em células A549 tenha sido limitada, a formulação apresentou um efeito sinérgico quando associada ao paclitaxel, conduzindo a uma redução surpreendente de 1000 vezes no IC50. Em comparação com 3 ciclos de paclitaxel isoladamente, um modelo de tratamento combinado de 3 ciclos aumentou o limiar de citotoxicidade em 25% para a mesma dose. Nosso estudo sugere, pela primeira vez, que os nanocristais de flubendazol entregues como DPI apresentam alto potencial como adjuvantes para aumentar a potência dos agentes citotóxicos e reduzir os efeitos adversos.