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Mémoire de Maîtrise
DOI
10.11606/D.9.2007.tde-31032008-162730
Document
Auteur
Nom complet
Ricardo Alves
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2007
Directeur
Jury
Matos, Jivaldo do Rosário (Président)
Fertonani, Fernando Luís
Storpírtis, Sílvia
Titre en portugais
Estudo termoanalítico e de compatibilidade fármaco-excipiente de rifampicina e alguns medicamentos utilizados na terapêutica da tuberculose
Mots-clés en portugais
Análise térmica
DSC
Termogravimetria
Resumé en portugais
Este trabalho teve por objetivo aplicar a análise térmica e outras técnicas físico-químicas e analíticas ao desenvolvimento e controle de qualidade de fármacos e medicamentos para tratamento de tuberculose, em especial a rifampicina. A calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG), análise elementar, espectrometria de absorção na região do infravermelho (IV) e difratometria de raios X (DRX) foram as principais ferramentas utilizadas. Estas técnicas permitiram: avaliar a estabilidade térmica e o processo de decomposição térmica da rifampicina e dos excipientes, utilizados em formulações farmacêuticas; diferenciar os dois tipos de formas polimórficas; desenvolver estudos para determinação de parâmetros cinéticos e avaliar as possíveis interações entre a rifampicina e excipientes. Os estudos foram desenvolvidos empregando duas amostras de rifampicina, identificadas como polimorfos I e II. Os resultados de análise elementar evidenciaram que ambas as amostras têm a mesma composição e estequiometria (C43H58N4O12), característica do fármaco em questão. Os espectros no IV de ambas as amostras são muito similares, porém apresentam ligeiras diferenças devido às pequenas variações que existem na conformação molecular das formas polimórficas. Essas diferenças são nítidas quando se compara as bandas de absorção dos grupos ansa-OH, furanona e acetil, em ambos os espectros. Os difratogramas de raios X evidenciam que ambas as amostras são cristalinas, porém as distâncias interplanares não são coincidentes confirmando que se trata de duas estruturas distintas. As curvas TG/DTG evidenciaram que o polimorfo I é mais estável termicamente que o polimorfo II. As curvas DSC confirmam o resultado de TG/DTG e permitem diferenciar claramente uma forma polimórfica da outra. A curva DSC do polimorfo II mostra que inicialmente ocorre o processo de fusão seguido de cristalização com a formação do polimorfo I, que simultaneamente se decompõe termicamente. O espectro infravermelho do produto isolado após a recristalização do polimorfo II confirma a conversão ao polimorfo I. A partir dos estudos cinéticos não isotérmicos e isotérmicos por TG foi possível calcular a energia de ativação envolvida na decomposição térmica de cada um dos polimorfos. Os estudos de pré-formulação, empregando misturas físicas na proporção 1:1 fármaco/excipiente, indicaram que há interação entre o polimorfo II e os excipientes PEG 6000 e Lutrol F68. Durante a fusão dos excipientes ocorre à dissolução do fármaco e a conseqüente conversão ao polimorfo I. Os estudos de compatibilidade fármaco-fármaco de rifampicina e isoniazida mostraram que há interação com ambos os polimorfos. Tudo indica que a interação entre as espécies conduz a formação do composto 3-(isonicotinoilhidrazinometil)rifamicina. A avaliação dos perfis termoanalíticos dos produtos comerciais permitiu identificar qual dos polimorfos foi empregado na produção. Foi possível concluir que os ensaios de DSC permitem identificar o tipo de polimorfo de rifampicina utilizado em associações com isoniazida.
Titre en anglais
Thermoanalytical study and drug-excipient compatibility of rifampicin and some medicines utilized in tuberculosis terapeutics
Mots-clés en anglais
DSC
Thermal analysis
Thermogravimetry
Resumé en anglais
This work was aimed at implementing the thermal analysis and other physico-chemical and analytical techniques in the development and quality control of drugs and medicines for the treatment of tuberculosis, especially rifampicin. The differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry/derivative thermogravimetry(TG/DTG), elemental analysis, X-ray diffraction (XRD) and infrared spectrometry (IR) were the main tools used. These techniques allowed to: evaluate thermal stability and the process of thermal decomposition of rifampicin and excipients used in pharmaceutical formulations; distinguish the two types of polymorphic forms; develop studies to establish kinetic parameters and evaluate the possible interactions between rifampicin and excipients. The studies were developed using two rifampicin samples, identified as polymorphs I and II. The elemental analysis results showed that both samples have the same composition and stoichiometry (C43H58N4O12), characteristic of the drug in question. IR spectra of both samples are very similar, but with little differences due to variations in the molecular conformation of polymorphic forms. These differences are clear when the absorption bands of ansa-OH, furanone and acetyl groups are compared in both spectra. XRD patterns showed that the two samples are crystalline and that they are two distinct structures. TG/DTG curves showed that polymorph I is more thermally stable than polymorph II. DSC curves confirm the TG/DTG results and allow to clearly differentiate a polymorphic form of the other. DSC curve of the polymorph II shows that initially occur the melting process, followed by crystallization and formation of polymorph I, which then is thermally decomposed. IR spectrum of the product isolated after recrystallization of polymorph II confirms the conversion to polymorph I. After Isothermal and non-isothermal kinetic studies by TG, it was possible to calculate, in both cases, the activation energy envolved in the thermal decomposition of each polymorph. The pre-formulation studies, using physical mixtures in the proportion 1:1 drug/excipient, indicated that there is interaction between the polymorph II and PEG 6000 and Lutrol F68. The excipients melt and dissolve the drug, which is converted to polymorph I. The drug-drug compatibility studies of rifampicin and isoniazid showed that there is interaction with both polymorphs. It appears that the interaction between the species leads to formation of the 3-(isonicotinylhydrazinmethyl) rifamycin compound. The evaluation of thermoanalytical profiles of commercial products allowed the identification of the polymorph was used in the formulation. It was possible to conclude that DSC tests identify the rifampicin polymorph used in association with isoniazid.
 
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RicardoAlves.pdf (1.99 Mbytes)
Date de Publication
2008-04-08
 
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