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Mémoire de Maîtrise
DOI
10.11606/D.9.2012.tde-19062013-160903
Document
Auteur
Nom complet
Graziela Costa Bósio
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2011
Directeur
Jury
Moreau, Regina Lucia de Moraes (Président)
Marcourakis, Tania
Simon, Karin Argenti
Titre en portugais
Contribuição individual dos enatiômeros isolados da 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) comparativamente com a mistura racêmica no estresse oxidativo hepático, renal e estriatal de ratos
Mots-clés en portugais
Cromatografia semipreparativa enantioseletiva
Ecstasy
Estresse oxidativo
MDMA
R-MDMA
S-MDMA
Resumé en portugais
A 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, ecstasy), derivada da anfetamina, é uma droga largamente utilizada para fins recreacionais devido à sensação de euforia, energia e desejo de socialização. Apesar de ter a reputação de ser uma droga segura, um número crescente de relatos clínicos e estudos experimentais indica que a MDMA pode produzir toxicidade no SNC, rim, fígado e coração. Embora esteja contida nos comprimidos de ecstasy como racemato (uma mistura de 50% de seus enantiômeros), sua biotransformação é enantioseletiva; em ratos, o enantiômero R é biotransformado mais rapidamente que o S. Como a biotransformação de MDMA é capaz de produzir metabólitos reativos, muito provavelmente, a forma R tenha um maior potencial para gerar ERO/ERN e dano oxidativo nos tecidos do que a forma S. Nos seres humanos ocorre o inverso. Portanto, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a contribuição individual de cada enantiômero da MDMA isoladamente, tendo como referência a mistura racêmica, no estresse oxidativo hepático renal e estriatal de ratos. Ratos Wistar machos adultos (180-220g) foram divididos em quatro grupos: controle (salina), MDMA racêmico, R-MDMA e S-MDMA. (2 doses consecutivas de 10 mg/kg no intervalo de 24h, gavage). Parâmetros de estresse oxidativo serão utilizados como a medida da formação de malonaldeído, a determinação de níveis de glutationa reduzida e a atividade da glutationa-S-transferase. Os enantiômeros da MDMA racêmica foram separados por meio da cromatografia em fase líquida de alta eficiência em fase estacionária quiral. Os enantiômeros obtidos mostraram um alto grau de pureza e um bom rendimento. Nossos resultados mostraram que o conteúdo hepático de glutationa total dos ratos do grupo R,S-MDMA e do grupo R-MDMA, foi significativamente menor do que os do controle e os do S-MDMA, revelando que é o enantiômero R que contribui para a depleção de glutationa hepática induzida pela mistura racêmica. A alta reatividade do enantiômero R no fígado também pode ser constatada nos animais tratados apenas com R-MMDA, uma vez que houve uma produção significativamente aumentada de MDA, comparativamente aos outros grupos tratados e o controle. O conteúdo renal de glutationa total foi significantemente menor para todos os grupos tratados quando comparados com o controle. Com relação ao estriado, apenas os animais tratados com o isômero S isoladamente mostraram uma queda significativa da atividade da GST em comparação aos demais grupos tratados e controle. Tomando todos esses dados em conjunto, esse trabalho mostrou que os enantiômeros isolados da MDMA podem atuar de formas distintas no que se refere ao estado redox, principalmente no fígado, uma vez que o isômero R foi o que mais contribuiu para um dano oxidativo.
Titre en anglais
Individual contribution of single MDMA enantiomers of 3,4- methylenedioxymetamphetamine (MDMA) compared to racemic mixture in liver, kidney and striatal rats toxicity
Mots-clés en anglais
Ecstasy
MDMA
Oxidative stress
R-MDMA
S-MDMA
Semipreparative enantioselective chromatography
Resumé en anglais
MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine) is an amphetamine derivate that is largely used for recreational purpose due to its feeling of euphoria, energy and the desire to socialize. Although MDMA has the reputation of being safe, a growing number of clinical reports and experimental studies indicate that MDMA can produce toxicity in the CNS, kidney, liver and heart.Although MDMA is present in ecstasy tablets as a racemate (a 50% mixture of its enantiomer) it has an enantioselective metabolism; in rats, the S-enantiomer is metabolized faster than the R-enantiomer and it is the more active pharmacological form. As the MDMA biotransformation can produce reactive metabolites, probably the R form has a greater potential to generate ROS / ERN and oxidative damage in tissues than the S. In humans, the opposite occurs. Therefore, this aim of the present study was to evaluate the individual contribution of single MDMA enantiomers, compared to racemic mixture in liver, kidney and striatal rats oxidative stress. Adult male Wistar rats (180- 220g) will be divided into four groups: control treatment (saline), racemic MDMA, R-MDMA and S-MDMA (two consecutive doses 24h apart with 10mg/kg, gavage). Oxidative stress status parameters will be used to measure malondialdehyde formation, the reduced glutathione levels determination and the glutathione-S-transferase activity. The enantiomers of racemic MDMA were separated by liquid chromatography high-efficiency chiral stationary phase. The enantiomers showed a high degree of purity and a good recovery. Our results showed that the total glutathione content in liver of rats in R,S-MDMA and R-MDMA group was significantly lower than the control and S-MDMA, revealing that the R-enantiomer that contributes to hepatic glutathione depletion induced by the racemic mixture. The high reactivity of the R enantiomer in the liver can also be observed in animals treated with R-MMDA, since there was a significantly increased production of MDA, compared with other treated and control groups. The total glutathione content in kidney was significantly lower for all treated groups compared with control. With respect to the striatum, only animals treated with the S isomer alone showed a significant decrease in GST activity compared to other treatment and control groups. Taking all these data together, this study shows that the isolated enantiomers of MDMA can act differently with regard to the redox state, mainly in the liver, since the R isomer was the largest contributor to oxidative damage.
 
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Date de Publication
2013-07-23
 
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