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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.9.2014.tde-27052015-105625
Document
Auteur
Nom complet
Mariah de Almeida Ultramari
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2014
Directeur
Jury
Loureiro, Ana Paula de Melo
Contente, Thaís Costa
Trazzi, Giordano
Titre en portugais
Desenvolvimento de método indicativo de estabilidade para o antineoplásico cloridrato de doxorrubicina e avaliação da toxicidade in vitro de seus principais produtos de degradação
Mots-clés en portugais
Cloridrato de doxorrubicina
HPLC
Método indicativo de estabilidade
Produtos de degradação
Toxicidade
Resumé en portugais
Em julho de 2008, a ANVISA publicou um informe técnico esclarecendo um item importante da RE nº 1 (2005), que trata sobre os estudos de estabilidade de medicamentos. Este documento originou uma nova RDC de nº 58, publicada em dezembro de 2013, a qual estabelece limites para produtos de degradação em medicamentos. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o comportamento do antineoplástico cloridrato de doxorrubicina frente a condições de decomposição (hidrólise ácida, básica, oxidação, temperatura e fotólise), a fim de se determinar suas principais vias de degradação e também elucidar as estruturas de seus principais produtos de degradação. Para isso foi desenvolvido e validado um método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD-MS, o qual utiliza como fase estacionária uma coluna Luna C18(2) (150 mm x 3,0 mm, µm) com gradiente de fase móvel de tampão formiato de amônio 5 mmoles.L-1 pH 3 e metanol e fluxo de 0,3 mL.min-1. Ao longo do estudo foram encontrados diversos produtos de degradação, dentre eles a 7- deoxidehidrodoxorrubicinona, originada por hidrólise ácida e também o produto da degradação térmica de m/z 530, o qual foi encontrado nas análises do medicamento após expirado seu prazo de validade. Além disso, a avaliação da toxicidade in vitro de amostras contendo produtos de degradação de origem térmica indicou atividade citotóxica para células mononucleares.
Titre en anglais
Stability indicating method development for the antineoplastic drug doxorubicin and in vitro toxicity evaluation of its main degradation products.
Mots-clés en anglais
Degradation products
Doxorubicin
Forced degradation
HPLC
Satability-indicating method
Stress testing
Resumé en anglais
ANVISA has published in July 2008, a technical sheet expaining an important item of the RE No. 1 (2005), which describes drugs stability studies. This document originated a new RDC No. 58, published in December 2013, which sets thresholds for degradation products in pharmaceuticals. The aim of this study was to evaluate the behavior for the antineoplastic doxorubicin when exposed to stress conditions (acid and base hydrolysis, oxidaton, photolysis and temperature) in order to determine the major pathaways of degradation and also to elucidate the stuctures of their main degradation products. To this was developed and validated a target stability indicatinf method by HPLC-DAD-MS, with Luna C18 (2) (150 mm x 3.0 mm. 3 µm) column as stationary phase and a mobile phase gradient composed of ammonium formate buffer 5 mmoles.L-1 and pH 3 and metanol with flow of 0.3 ml min-1. Throughout the study many degradation products was discovered, among them 7- deoxydehydrodoxorubicinone, formed by acid hydrolysis and also the main product of termal decomposition of m/z 530, wich was found in the analyzes of the medicine after the expiry of its validity were found. Furthermore, evaluation of the in vitro toxicity of samples containing degradation products of thermal decomposition was found to be citotoxic for mononuclear cells.
 
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Date de Publication
2015-07-28
 
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