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Doctoral Thesis
DOI
Document
Author
Full name
Maryana Stephany Ferreira Branquinho
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Campa, Ana (President)
Rodrigues, Elaine Guadelupe
Campos, Patricia Maria Berardo Gonçalves Maia
Lopes, Luciana Biagini
Title in Portuguese
Papel do metabolismo de triptofano e do interferon-γ na melanogênese
Keywords in Portuguese
Despigmentante
Interferon-γ
melanogênese
Quinurenina
Tirosinase
Abstract in Portuguese
A melanogênese, processo fisiológico de pigmentação da pele, é um mecanismo de defesa em resposta à exposição à luz, e é seguida pelo rápido recrutamento de células imunológicas. Tanto a pigmentação quanto a resposta imune podem ser reguladas por interferon-γ (IFN-γ). Dentre as inúmeras ações descritas para o IFN-γ, sabe-se que ele é o principal indutor da indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), uma enzima chave no metabolismo do triptofano (Trp). Considerando também que alguns metabólitos do Trp possuem atividade na pele, o objetivo deste trabalho foi avaliar se o efeito do IFN-γ sobre a melanogênese ocorre por meio da modulação do metabolismo do Trp. Para isso, desenvolvemos um modelo de indução de melanogênese em culturas de células primárias de pele humana, o qual se baseia em co-culturas de melanócitos e queratinócitos na proporção de 1:1, na presença de 0,25 mM de tirosina e 5mM de cloreto de amônia (NH4Cl). Utilizando esse modelo, vimos que quinurenina (QUIN), metabólito do Trp, inibe a produção de melanina pela redução na atividade da tirosinase (TYR), similarmente ao que foi observado para o IFN-γ. Ainda, quando tratamos este mesmo modelo com 1- MT (conhecido inibidor da IDO) observamos indução da produção de melanina. Esses dados suportam nossa hipótese de que o efeito do IFN-γ sobre a melanogênese ocorre por meio da modulação do metabolismo do Trp. Não só o IFN-γ, que é indutor da IDO, como também a QUIN, produto da atividade da enzima, causam uma diminuição na concentração da melanina. Além disso, quando adicionamos 1-MT, a concentração de melanina se reestabeleceu. QUIN mostrou atividade despigmentante não só em coculturas 2D entre melanócitos e queratinócitos, como também em modelos de pele reconstruída em laboratório, constatada pela diminuição dos melanossomos observados em coloração de Fontana-Masson. Esses dados, somados à possibilidade de veiculação de QUIN à duas formulações distintas, gel e nanoemulsão, sugerem a sua utilização tópica para o clareamento da pele. A ação pigmentante do 1-MT ainda merece ser esclarecida, mas também vê-se uma possibilidade de sua utilização tópica com a finalidade de combater doenças hipocromáticas da pele.
Title in English
Papel do metabolismo de triptofano e do interferon-γ na melanogênese
Keywords in English
Despigmentante
Interferon-γ
melanogênese
Quinurenina
Tirosinase
Abstract in English
Melanogenesis, a physiological process of skin pigmentation, is a defense mechanism in response to exposure to light and it is followed by rapid recruitment of immune cells. Both the pigmentation and the immune response are regulated by interferon-γ (IFN-γ). Among the many actions described for IFN-γ, it acts as the main inducer of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), a key enzyme in tryptophan (Trp) metabolism. Considering also that some Trp metabolites have skin activity, the objective of this work was to evaluate if the effect of IFN-γ on melanogenesis occurs through the modulation of Trp metabolism. In order to do this, we developed a model of melanogenesis induction in cultures of rimary human skin cells, which relies on 1: 1 coculture of melanocytes and keratinocytes in the presence of 0.25 mM tyrosine and 5 mM NH4Cl. Using this model, kynurenine (KYN), which is a Trp metabolite, inhibits melanin production by reducing tyrosinase activity (TYR), similarly to that observed for IFN-γ. Additionally, when we treated this same model with 1-MT (known IDO inhibitor) we observed induction of melanin production. These data supported our hypothesis that the effect of IFN-γ on melanogenesis occurs through the modulation of Trp metabolism. Not only IFN-γ, which is an inducer of IDO, but also KYN (product of enzyme activity) causes a decrease in melanin concentration. In addition, when we added 1-MT, the melanin concentration was restored. KYN showed depigmenting activity not only in 2D co-cultures between melanocytes and keratinocytes, but also in reconstructed skin models in the laboratory, evidenced by the decrease of melanosomes observed in Fontana-Masson staining. These data, coupled with the possibility of incorporate KYN into two distinct formulations (gel, and nanoemulsion) suggest its topical use for skin whitening. The pigment action of 1-MT still deserves to be investigated, but it is also recognized as a possible active for topical use to treat hypochromic skin diseases.
 
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Release Date
2021-10-17
Publishing Date
2019-10-23
 
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