Tese de Doutorado

Cell signaling pathways regulate key biological processes through complex biochemical interactions. Traditional mechanistic models based on ordinary differential equations (ODEs) attempt to capture these dynamics using established biochemical knowledge. However, these models often rely on the assumption that the modeled subsystem behaves in isolation. In practice, this assumption rarely holds: signaling components frequently interact with external species and parallel pathways, giving rise to incomplete models that fail to reproduce experimental observations, a challenge referred to as the lack of isolation problem. This thesis explores hybrid modeling as a strategy to address this limitation. Specifically, we combine mechanistic ODE-based models with data-driven neural networks to approximate latent or unmodeled contributions. The hybrid formulation leverages Universal Differential Equations (UDEs), enabling the incorporation of prior mechanistic knowledge while providing flexibility to infer unknown interactions directly from data. The methodology was evaluated in three phases: (i) controlled toy models, (ii) a realistic cell-cycle model with synthetic data, and (iii) real-world proteomic time-series. Results show that hybrid models consistently outperform purely mechanistic ODE models, particularly when perturbations or partial observability are present. Across all experimental scenarios, hybrid models exhibited improved predictive accuracy, achieving significantly lower MAE and SMAPE values, and demonstrated strong generalization to unseen initial conditions. Importantly, the neural component successfully captured missing signaling contributions, improving trajectory reconstruction without compromising biological interpretability. These findings highlight the potential of hybrid modeling to overcome the lack of isolation inherent in cell signaling models. By integrating mechanistic and learning-based components, this work provides a computational framework capable of better reflecting biological complexity, extending the applicability of dynamic modeling in systems biology.

Vias de sinalização celular regulam processos biológicos essenciais por meio de interações bioquímicas complexas. Modelos mecanísticos tradicionais, baseados em equações diferenciais ordinárias (EDOs), buscam representar essas dinâmicas utilizando o conhecimento bioquímico estabelecido. Entretanto, tais modelos frequentemente assumem que o subsistema modelado se comporta de forma isolada. Na prática, essa suposição raramente se confirma: componentes de sinalização interagem com espécies externas e vias paralelas, resultando em modelos incompletos incapazes de reproduzir adequadamente observações experimentais, um desafio conhecido como problema da falta de isolamento. Esta tese investiga a modelagem híbrida como uma estratégia para solucionar essa limitação. Especificamente, combinamos modelos mecanísticos baseados em EDOs com redes neurais orientadas por dados, a fim de aproximar contribuições latentes ou não modeladas. Essa formulação híbrida utiliza Equações Diferenciais Universais (UDEs), possibilitando a incorporação de conhecimento mecanístico prévio enquanto oferece flexibilidade para inferir interações desconhecidas diretamente a partir dos dados. A metodologia foi avaliada em três fases: (i) modelos sintéticos controlados, (ii) um modelo realista do ciclo celular com dados sintéticos e (iii) séries temporais proteômicas reais. Os resultados mostram que modelos híbridos superam consistentemente modelos puramente mecanísticos baseados em EDOs, especialmente diante de perturbações ou condições de observabilidade parcial. Em todos os cenários experimentais, os modelos híbridos apresentaram maior precisão preditiva, refletida em valores significativamente menores de MAE e SMAPE, e demonstraram forte capacidade de generalização para novas condições iniciais. Notavelmente, o componente neural foi capaz de capturar contribuições de sinalização ausentes, melhorando a reconstrução das trajetórias sem comprometer a interpretabilidade biológica. Esses achados destacam o potencial da modelagem híbrida para superar a falta de isolamento inerente à modelagem de vias de sinalização celular. Ao integrar componentes mecanísticos e orientados a dados, este trabalho oferece um arcabouço computacional capaz de representar melhor a complexidade biológica, ampliando a aplicabilidade da modelagem dinâmica em biologia de sistemas.