Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.95.2016.tde-20230725-114638
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Author
Full name
Aymara Martínez Aragón
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Date of Defense
Published
São Paulo, 2015
Supervisor
Title in Portuguese
Desenvolvimento de um modelo biofísico para a descrição do processo de reparo de quebra-dupla em DNA
Keywords in Portuguese
Radiação Ionizante
Reparação de DNA
Solitons
Abstract in Portuguese
Os mecanismos pelos quais células eucarióticas percebem e reconhecem quebras duplas nas fitas de DNA (DSB) ainda não foram elucidados. A rápida indução de atividade na ATMkinase (da ordem de segundos), cabeça da cascata de reparo, após exposição à radiação ionizante indica que esta atua num estágio anterior à transdução de sinal. Dentre as questões mais importantes ainda não elucidadas, e que constituíram motivação para este trabalho, destacam-se: (1) quais fatores determinam a grande velocidade e extensão da resposta da ATM? E (2) como a ATM, e proteínas por esta recrutadas, reconhecem uma DSB, double strand break (constituída por alguns pares de base) inserida num universo de 3 bilhões de pares de bases? Essas questões são elucidadas neste trabalho através da execução das seguintes etapas: (1) modelagem da natureza do sinal formado no sítio do dano responsável pela ativação das ATMs (um transiente elétrico) como sendo aquela de um sóliton eletromagnético; (2) cálculo do momento de dipolo elétrico permanente efetivo da ATM, via o efeito quanto-coerente conhecido por free water dipole laser, grandeza física esta responsável pelo processo de reconhecimento dos sítios danificados; (3) descrição de como se processa a formação de um campo elétrico estático no sítio do dano, DSB, que deve funcionar como marcador para as proteínas de reparo. Obteve-se uma descrição qualitativa do sinal elétrico produzido na indução de uma DSB na forma de um sinal solitônico eletromagnético propagando-se no interior celular, em acordo com evidências experimentais já publicadas. Dessa forma, o sóliton eletromagnético é captado num processo ressonante por uma proteína (ATM neste estudo), induzindo sua fosforilação e assim iniciando o processo de reparo. Os cálculos revelaram que grandes momentos de dipolo efetivos são induzidos nas proteínas de reparo via efeitos quanto-coerentes, responsáveis pelo recrutamento de moléculas de água por parte das proteínas (cunhadas, neste trabalho, de proteínas vestidas). Com isso, o pool de reparo teria grande sensibilidade para o reconhecimento de duplas quebras, ou seja, de apenas alguns pares de base na totalidade do genoma, tendo por marcador um campo elétrico estático presente na DSB. O quadro revelado, concisamente, por estes resultados e conclusões seria: uma DSB emite um sinal solitônico para fora do núcleo que é detectado pelas ATMs. Essas ATMs, inicialmente inativas, iniciam fosforilação quase que instantaneamente através de uma absorção ressonante do sóliton, dissociando-se em monômeros. Os monômeros de ATM, vestidos pelas moléculas de água via um processo quanto-coerente (free water dipole laser), deslocam-se no meio intracelular viscoso até o sítio de uma DSB.
Title in English
not available
Abstract in English
Mechanisms by which eukaryotic cells detect and recognize DNA double-strand breaks (DSB) were not yet elucidated. The fast induction of ATM-kinase activity (order of seconds), head of the repair cascade, following exposure to ionizing radiation indicates its acting in a previous stage of signal transduction. Two of the most important and non-elucidated questions, driving and motivating this work, are: (1) which factors determine both the high speed and great extent of the ATM response? and (2) how ATM, and its recruited proteins, recognize a DSB (constituted by a few base-pairs) inserted in a 3 billion base-pairs universe. These questions are tackled in this work by carrying out the following steps: (1) modeling the physical nature of the signal induced in the damaged site, responsible by the ATMs activation (an electric transient), as an electromagnetic sóliton; (2) calculation of the effective ATM electric dipole moment by means of a quantum-coherent effect know as free water dipole laser, a physical quantity playing an important role in the damaged sites recognizing process; (3) description of how a static electric field is generated in the DSB site, which should work as repair proteins marker. It was obtained a qualitative description of the electric signal, produced when a DSB is induced, as an electromagnetic solitonic signal propagating in the cellular interior, in nice accordance with already published experimental evidences. In this way, the electromagnetic soliton is captured by a protein (ATM in this study) through a resonant process, inducing thus phosphorylation and starting the repair process. The present calculations showed up that intense effective dipole moments are induced in repair proteins by means of quantum-coherent effects, which are the driving factors for the water molecules recruiting by proteins (here nicknamed as dressed proteins). In this case, the repairing pool would have great sensibility to recognize double breaks, meaning, only a few base-pair in the entire genome, having as marker the static electric field in the DSB.
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Publishing Date
2023-07-27