O câncer de pulmão é a primeira causa de mortes por câncer em todo o mundo. É necessária uma melhor compreensão dos processos envolvidos na progressão tumoral, além da busca por marcadores relacionados ao seu grau de agressividade. A via de transdução de sinal empregando receptores com atividade de tirosina quinase, como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), é crucial na sobrevivência da célula neoplásica. Dentre os ligantes de EGFR está a epirregulina (EREG). A literatura aponta que EREG está relacionada a piores prognósticos e à resistência ao tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKI-EGFR), porém não está claro em quais contextos essa expressão ocorre. Nosso objetivo foi investigar a relação da expressão de EREG com a sobrevida de pacientes de câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) e em quais contextos tumorais essa expressão ocorre. O aumento da expressão desse gene está fortemente relacionada com a menor sobrevida global de pacientes em estadios iniciais de CPCNP. O impacto prognóstico da expressão de EREG foi usado pra definir a sobrevida de novos pacientes em bancos de dados independentes. Observamos também que os macrófagos são o tipo celular que apresenta a maior expressão de EREG, relacionada principalmente ao fenótipo pró-inflamatório (M1). O estímulo com EREG leva à fosforilação prolongada de EGFR, o que pode estar relacionado à resistência ao tratamento com EGFR-TKIs em CPCNP. Outro fenótipo de macrófago analisado foi o tolerizado. Vimos que esse fenótipo expressa altos valores de EREG bem como citocinas pró-inflamatórias. Análises de proliferação celular mostraram que o meio de cultura do macrófago tolerizado estimula maior proliferação, o que não foi observado para o macrófago M1. O macrófago tolerizado nos permite explicar a relação de marcadores pró-inflamatórios e EREG no contexto tumoral. Esses resultados trazem novos indícios sobre a resistência ao tratamento com EGFR-TKIs pela via parácrina, sugerindo estudos mais aprofundados em terapias dirigidas para a expressão de EREG em macrófagos tolerizados.

Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide. A better understanding of the processes involved in tumor progression is required, in addition to the search for biomarkers related to its degree of aggressiveness. The signal transduction pathway employing receptors with tyrosine kinase activity, such as the epidermal growth factor receptor (EGFR), is critical to neoplastic cell survival. Among the EGFR ligands is epiregulin (EREG). The literature points out that EREG is related to worse prognosis and resistance to treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKI-EGFR). However, it is unclear in which contexts this expression occurs. Our objective was to investigate the relationship of EREG expression with survival in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients and in which tumor contexts this expression occurs. Increased gene expression is strongly related to shorter overall survival in early-stage NSCLC patients. The prognostic impact of EREG expression was used to define the survival of new patients in independent databases. We also observed that macrophages are the cell type with the highest expression of EREG, mainly related to the pro-inflammatory phenotype (M1). Stimulation with EREG leads to prolonged phosphorylation of EGFR, which may be related to resistance to treatment with EGFR-TKIs in NSCLC. Another macrophage phenotype analyzed was tolerized. We saw that this phenotype expresses high values of EREG and pro-inflammatory cytokines. Cell proliferation analyses showed that the culture medium of the tolerized macrophage stimulates higher proliferation, which was not observed for the M1 macrophage. The tolerized macrophage allows us to explain the relationship between pro-inflammatory biomarkers and EREG in the tumor context. These results bring new evidence on the resistance to treatment with EGFR-TKIs by the paracrine pathway, suggesting further studies on therapies directed at EREG expression in tolerized macrophages.